编者按首都医科大学附属北京天坛医院神经重症医学科长期以来开展以“英文文献分享与导读”为形式的研究生例会（Journal Club），参与的研究生需要全程用英文完成文献汇报及问答讨论，对于研究生学术研究能力及英语口语水平具有显著的提升作用。鉴于此，SVN编辑部特设“研究生园地”系列栏目，特邀首都医科大学附属北京天坛医院神经重症医学科主任、同时也是该例会的发起者与组织者刘丽萍教授，担任栏目主编，我们欢迎并积极鼓励全国各专家导师，指导青年研究生们，在此分享你们在文献阅读过程中的心得体会或疑问困惑，我们将为大家搭建一个互动交流、展示风采的窗口与平台。
 栏目主编 刘丽萍  教授
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心
天坛脑血管病中心NCU主任
教授、主任医师、博士研究生导师
 客座专家 谷鸿秋  博士
北京协和医学院流行病与卫生统计学博士，国家神经系统疾病临床医学研究中心助理研究员，目前主要从事临床研究的统计学设计，统计方法的比较和应用，预测模型的建立、评价与应用以及脑血管病医疗质量临床研究。
本期栏目，由首都医科大学附属北京天坛医院神经病学在读硕士李曼与大家分享于2019年5月6日在线发表于JAMA Neurology杂志上的“Effect of a Quality Improvement Intervention on Adherence to Therapies for Patients With Acute Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack: A Cluster Randomized Clinical Trial”一文。

研究背景
在低收入和中等收入国家中，将循证医学证据应用到急性缺血性卒中（AIS）和短暂性脑缺血发作（TIA）的临床实践中是一项挑战。大多数研究在发达国家进行了质量改进干预措施的效果评估，而很少在资源较少、脑血管疾病负担仍很重的拉丁美洲等地区进行严格评估。本研究旨在评估多层面质量改进干预措施对巴西、阿根廷和秘鲁地区的AIS和TIA患者坚持循证医疗的效果。
研究方法BRIDGE-Stroke研究是一项实效性、国际性、盲法终点的整群随机临床试验。研究共纳入来自巴西（n=26）、阿根廷（n=6）和秘鲁（n=4）的可提供24小时紧急援助的36家医院，被随机分为质量改进干预组和常规治疗组，连续入组发病24h内就诊于急诊的AIS或TIA患者。主要终点为患者入院48小时和出院时对循证医疗的复合依从性评分。关键的次要终点包括采用全或无的方式评估48小时和出院时应用循证医学治疗策略的比例。
主要结果研究纳入36家医院，共计1624例患者，其中干预组19家，817例患者；对照组17家，807例患者。两组的基线特征相似（Table 1）。

干预组与对照组间总体平均（SD）复合依从性评分无显著性差异（85.3% [20.1%] vs 77.8% [18.4%]; mean difference, 4.2%; 95% CI, ?3.8% to 12.2%; ICC, 0.332; P=0.29）。在次要终点中进行了全或无执行分析，干预组医院的患者比对照组医院的患者更有可能在住院期间接受所有急性治疗（402 of 817 [49.2%] vs 203 of 807 [25.2%]; OR, 2.59; 95% CI, 1.22-5.53; ICC, 0.251; P=0.01）（Table 2）。

在亚组分析中发现，AIS患者组（mean [SD] composite adherence score, 84.6% [19.8%] vs 76.7% [17.8%]; mean difference, 5.0%; 95% CI, -2.6% to 12.7%）和在有卒中单元的医院组（mean [SD] score, 90.6% [14.0%] vs 77.5% [17.5%]; mean difference, 11.1%; 95% CI, 0.7%-21.4%）的主要临床终点优于TIA组（mean [SD], 90.3% [21.3%] vs 87.1% [20.7%]; mean difference, -1.3%; 95% CI, -10.1% to 7.6%; P=0.02 for interaction）和无卒中单元的医院组（mean [SD] score, 78.6% [24.3%] vs 78.2% [19.1%]; mean difference, -3.7%; 95% CI, ?13.4% to 6.2%; P=0.05 for interaction）。

研究结论
在AIS或TIA患者中，多层面质量改进干预并没有显著提高循证医疗的复合依从性评分。当使用全或无的方法进行评估时，质量改进干预可有效改善循证医疗的依从性。
Q整群随机临床试验与传统随机临床试验的区别是什么？
A本研究为以医院为群组（cluster）的整群随机临床试验。整群随机临床试验（Cluster Randomized Clinical Trial, CRT）与传统随机临床试验（Randomized Clinical Trial, RCT）的区别在于，RCT以个体作为干预对象，CRT以群组作为干预对象。本研究采用整群随机临床试验，一方面避免了在同一医院中因患者治疗方案不同引起的信息交流破坏随机化，另一方面方便研究的组织实施。需要注意的是，在同一个群组中的个体不是独立的样本个体，相互间有信息交叉，具有叠加作用，所以通常CRT比RCT需要更大的样本量。
Q整群随机临床试验如何确定样本量？
A本文的研究分为了两个阶段，第一阶段中确定组内相关系数（intracluster correlation coefficient, ICC）值为0.25，结合此值用统计学方法确立第二阶段整群随机临床试验中所需的样本量为36个群组1440例患者（平均每个群组40例）。通常CRT均需进行预实验以确定ICC，其主要用于描述同一群组中单位相互之间的相似程度。由于在同一个群组中的个体不是独立的样本个体，相互间有信息交叉，具有叠加作用，所以需要预实验计算ICC值即评估群组内成员的相似度，再进行样本量的计算；ICC值越大，组内成员间相似度越高，试验所需的样本量也越大。根据ICC计算样本量的大小时，样本量需要同时考虑群组数及组内样本例数。
Q什么是ITT？
A本研究采用了意向性治疗原则（intention-to-treat principle, ITT）对结果进行分析。临床试验的预期结果是每一名受试者均按试验方案接受试验，但在实际工作中，由于受试者依从性差（如不按规定的药物剂量服药）或者失访等原因，使试验结束时，原本随机化的组间不具有可比性或不能按试验方案提供接受处理的有效信息。处理这个问题的方法有两种，一是意向性治疗原则（ITT），除了有效受试者之外，对缺失值采用假设方法进行填补，如用最近一次随访数据填补缺失随访数据、用最差预期结果填补等；二是按完成方案分配（PP），即对符合受试方案，依从性好且完成试验过程的受试者进行分析。目前的临床试验中以ITT居多，因为ITT的结果比PP的结果更为保守，可避免过于乐观地估计而致使无效药物进入临床实践中。
Q文章中“all-or-none model”指的是什么？
A本研究中对多个关键绩效指标（KPI）进行评估，采用复合依从性评分（Composite adherence score）作为结局指标。在主要结局中，复合依从性评分以以完成项/总体项来进行计算，是一个区间为0到1的连续变量。在次要结局中进行全或无（all-or-none）分析，即完成全部KPI则为1，否则为0，为二分类变量。
Q亚组分析、敏感性分析的意义是什么？
A本研究的结论是在AIS或TIA患者中多层面质量改进干预并没有显著提高循证医疗的复合依从性评分，但在文末的亚组分析中提示，AIS患者和就诊于有卒中单元的中心的患者有可能从多层面质量改进干预中获益，需要进一步的研究证实。很多临床试验在完成对总体结局指标有效性评估之后，会进行亚组分析和敏感性分析。敏感性分析是为了印证在不同的人群中仍然可以得到相同的结局，使试验结果更具说服力。亚组分析可以分析试验处理在某些特殊人群中是否仍有效，从而为下一步的研究提供方向。
作者  李  曼
神经病学硕士在读
研究方向：脑血管病和神经急重症
导师：刘丽萍  教授

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