整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯近年来甲状腺癌的发病率逐年升高，其中分化型甲状腺癌（DTC）约占95%。50% 左右的甲状腺癌可在自然状态下或治疗过程中失分化而发展成为碘难治性DTC(RAIR-DTC)，这部分患者病情进展快、难以控制，其治疗策略一直备受关注。随着对甲状腺癌分子病理学研究的深入，分子靶向药物得到了迅速发展，为甲状腺癌的治疗开辟了新的方向。
林岩松教授中国医学科学院北京协和医院核医学科主任医师
CSCO甲状腺癌专业委员会主任委员
中华医学会核医学会及内分泌学会委员
医促会甲状腺疾病专业委员会副主任委员
中华医学会核医学分会治疗学组副组长
北京医学会核医学分会常委治疗学组组长
中国医师协会科学普及分会
甲状腺科普专业委员会主委
目前，我国自主研发的多靶点、同时具有抗肿瘤和抗肿瘤血管生成类创新药甲苯磺酸多纳非尼治疗RAIR-DTC正在III 期临床研究阶段。第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会召开期间，记者采访了北京协和医院核医学科林岩松教授，她指出多纳非尼治疗RAIR-DTC的 II 期临床研究结果不负众望，疾病控制率、不良反应等数据均不逊于目前已上市同机制最佳治疗药物，而且，患者具有较好的耐受性。
靶向治疗攻坚RAIR-DTC
近 30 年来，甲状腺癌的全球发病率持续上升，增长速度在所有实体瘤中名列前茅，发病率的逐年增高导致晚期甲状腺癌的死亡率亦呈增高趋势[1]，但对于晚期甲状腺癌尤其是RAIR-DTC，现有治疗手段及药物的疗效有限。
林岩松教授介绍到，经规范化的手术治疗、选择性碘-131治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗，多数DTC患者预后良好，但约有23%的患者会出现远处转移[2]，其中部分患者转移灶不再保留摄碘的生物学特征，碘-131治疗无效，发展为RAIR-DTC。与摄碘良好的转移性DTC患者相比，RAIR-DTC患者的生存期显著缩短，平均生存期仅为3~5年，10年生存率约为10%[3]。
靶向治疗是RAIR-DTC的一种新型治疗方式。目前已上市的索拉非尼等分子靶向药物通过作用于肿瘤细胞内信号传导通路的关键靶点，达到抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡的目的；同时，通过作用于血管内皮细胞生长因子受体，起到抑制新生血管形成的作用，从而进一步抑制肿瘤生长。随着对 DTC 发病机制的研究深入，越来越多的靶向药物被用于治疗RAIR-DTC的临床研究，并取得良好的初步治疗效果。
目前，美国食品药品管理局（FDA）已经批准索拉非尼、仑伐替尼用于进展性RAIR-DTC治疗。其中，仅有索拉非尼获得了中国的国家药品监督管理局（NMPA）的批准。
索拉非尼是多靶点激酶抑制剂，主要针对VEGFR-1/3，同时也作用于RET、RAF及PDGFR-β。其获批是基于一项受试对象一共 417例的多中心、双盲、安慰剂对照的 III期临床试验（DECISION试验）的最终结果。研究结果显示，索拉非尼可明显延长患者无进展生存期（PFS），但同时我们也注意到，病人未能在总体生存方面得到明确获益，生活质量亦有下降趋势。
林岩松教授也指出，DECISION试验仅有40余例中国患者数据，且入组条件严格，排除了乙肝表面抗原阳性患者。在我国，乙肝表面抗原阳性的乙肝病毒感染人群达到9300万[4]。因此，DECISION研究结果对于指导中国的RAIR-DTC的临床实践尤其是乙肝病毒携带者等的应用相对有限。同时，索拉非尼治疗期间不良事件也备受关注，包括手足皮肤反应（HFSR）、腹泻、脱发、体重减轻、疲劳、高血压和皮疹。其中HFSR是最常见的导致索拉非尼暂停给药（26.6%）、减量（33.8%）和永久性终止给药（5.3%）的原因 [5]。
同时，我们也注意到，索拉非尼作为RAIR-DTC的一线靶向治疗药物已在国内应用，但部分病人产生药物抵抗以及无法耐受的毒副反应等，获益患者的相对局限及耐药等问题均期待更适宜中国国情的本土研究及新型靶向药物的研发。
为中国患者“量身设计”的创新方案
甲苯磺酸多纳非尼，是一款口服多激酶抑制剂，具有双重的抗肿瘤作用：通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；通过抑制VEGFR、EGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
2017年的美国甲状腺学会年会上，林岩松教授作为多纳非尼治疗RAIR-DTC的国内多中心II期临床研究的主要研究者，报告了多纳非尼安全性和疗效数据，引起国际同道的关注。截至 2018 年 12月试验数据显示，多纳非尼 0.3g bid 治疗组的客观缓解率 （ORR）达 13.3%，24 周疾病控制率（DCR）为 100%，中位无进展生存期 （mPFS）达到 15.2 个月。多纳非尼治疗RAIR-DTC的临床疗效和安全性已经初步得到验证。而且，多纳非尼的耐受性较好，特别是3级以上不良事件的发生率相对较低，有利于患者长期服药。
此外，林岩松教授提到，多纳非尼在试验设计上针对国人有更强的普适性。在选取试验对象时纳入了病毒复制拷贝数相对较低的乙肝表面抗原阳性患者。令人欣慰的是，到目前为止，这部分患者的肝脏不良反应事件与同期受试的乙肝表面抗原阴性患者相近，这无疑给这类在我国索拉非尼尚无适应症的患者的后续治疗探索了新路。
目前，进口药物的临床研究虽然会包含亚洲人/中国人群亚组，但鲜有直接针对中国人群的大型确证性临床研究。据林岩松教授介绍， 多纳非尼不仅在中国人中进行了完整的药代动力学研究，而且已完成、或正在进行治疗的1000例以上的晚期实体瘤患者均为中国人，这些数据为多纳非尼的临床应用奠定了坚实的基础。
自主研发的靶向治疗药物未来可期
甲状腺癌是一个近年才被关注的领域，其恶性程度不高，进展相对缓慢，经规范治疗、总体预后良好，因而临床需求比较容易被忽略。然而，当其逐渐失分化成为RAIR-DTC时，往往疾病进展迅速、病死率高，且目前治疗方法有限。
甲状腺癌在分子靶向治疗方面同样落后于其他瘤种，蕴含无穷的机会和挑战，急需更多创新型制药企业的投入和创新药物的研发。虽然国内已经批准了索拉非尼用于RAIR-DTC的治疗，但患者仍然急需有新一代的治疗药物来解决耐药问题；仍亟需具有更好安全性和耐受性、更具价格优势的药物，让更多中国患者获益。
多纳非尼为一线患者带来新的治疗选择，也为医生提供了更多治疗选择。林岩松教授表示，期待多纳非尼在RAIR-DTC患者中优异的III期临床研究结果，用数据争取药监部门的优先审评和审批，给我国广大的RAIR-DTC患者带来福音。
参考文献[1] LIM H, DEVESA S S, SOSA J A, et al. Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States, 1974-2013[J]. JAMA, 2017, 317(13): 1338-1348.
[2] BERDELOU A, LAMARTINA L, KLAIN M, et al. Treatment of refractory thyroid cancer[J]. Endocr Relat Cancer, 2018, 25(4): R209-R223.
[3] 丛 慧, 梁 军, 林岩松. 碘难治性分化型甲状腺癌的诊断与靶向治疗[J]. 国际放射医学核医学杂志, 2015, 39(1): 25-31.
[4] 卫生部2006年全国乙肝血清学流行病学调查，《中华医学信息导报》 2008年第10期 7,共1页.
[5] Brose M S, Nutting C M, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.
