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导读
糖尿病早已成为人类健康的一大杀手，除举世皆知的胰岛素外，还有一类基础药物发挥了重要作用。它源于一株毒草，历经浮沉，经过数十年的曲折发展，终成一代降糖“神药”。波澜壮阔的历史背后是天然产物化学、药物化学以及临床医学的相互交织和迅猛发展，本文将重点回顾这段历史，借此展现天然药物化学的巨大魅力。
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 山羊豆（图片来源于网络）19世纪末，一种长势良好的植物作为牧草被美国政府引进，山羊吃了这种牧草后产奶量得到提高，这让当地牧民喜出望外，可高兴的同时越来越多的牲畜开始出现肺水肿、低血压、麻痹等症状，更严重时则会导致牲畜死亡，这也让牧民们忧心忡忡。不久，这种牧草就被“打入冷宫”登上美国《联邦有害杂草名单》，转瞬间成为众矢之的。
这种牧草名叫山羊豆，虽略显俗气，可它还拥有“山羊芸香”、“法国紫丁香”和“西班牙红豆草”这些充满浪漫气息的名字。早在中世纪的欧洲，山羊豆就引起了人们的注意，它的地上部分可用于缓解多尿症状，还具有牲畜催乳的作用。那时的欧洲“黑色瘟疫”肆虐，绝望的病人特别希望这种“神草”可以拯救他们逃离死神，然而将生的希望寄托于一株植物本就是孤注一掷的行为，更何况是一株毒草呢。
 描绘中世纪欧洲“黑色瘟疫（黑死病）”的绘画（图片来源于网络）山羊豆用于瘟疫治疗虽然没能成功，可它引起牲畜低血糖的现象引起了人们极大的关注。其实，山羊豆具有降血糖的作用并不是在它作为牧草被引入美国后才发现的。早在17世纪，英国植物学家兼医师卡尔佩珀（Nicholas Culpeper）就曾提出山羊豆具有抗糖尿病的功效，就在山羊豆被列为有害杂草的同时，人们发现山羊豆中含有大量的胍类化合物（guanidines），动物实验表明胍类物质具有显著降血糖功效的同时还有很强的毒性，其中的山羊豆碱（galegine）能够剧烈地引起血糖降低，正是导致牲畜死亡的罪魁祸首。
 胍类化合物的结构（左）和山羊豆碱（右）所谓胍类化合物，其实是一类特殊的含氮有机物，生物体内的胍可由瓜氨酸氧化而来，具有很强的碱性，多数情况下都以质子化的形式存在，它在催化、分子识别及配位过程中发挥着重要作用。山羊豆碱又名异戊烯胍，本质也属于胍类化合物，但毒性相对较小。药理研究时，实验动物兔与犬均表现出持续的血糖降低作用和严重毒副反应，尽管后续许多研究人员试图改善山羊豆碱的用药安全性，但整体而言还远不能用于临床治疗。
与此同时，科学家们并未将目光局限于天然的胍类化合物，许多合成的胍类物质相继诞生，成为人们寻找安全有效治疗糖尿病药物的新希望。二甲双胍就在此时应运而生，1922年爱尔兰化学家Werner和Bell首先合成出二甲双胍，数年后人们通过动物实验证实了其降糖活性，更让人们惊喜的是尽管二甲双胍并未进行人体试验，但它在动物体内并未表现出毒性。
 二甲双胍的化学结构故事讲到这里，似乎二甲双胍被生产成为降糖药已经呼之欲出，可它生不逢时，那时恰巧胰岛素被发现并用于临床，成为当时治疗糖尿病的明星药物，人们曾一度寄希望于胰岛素可以彻底终结糖尿病。因而，二甲双胍和其他胍类衍生物自然没有得到研究者的重视，用“还没开始就已经结束”来形容都毫不为过。
胰岛素晶体和它的发现者班廷（左）、麦克劳德（右）
历史总是那么奇妙，命不该绝的二甲双胍竟然再次回到人们视野，不过已是二十年之后。1949年时，菲律宾医生Garcia发现二甲双胍在治疗流感的同时能够降低患者血糖并且没有引起其他不良反应。正是这一发现影响了另一位医生也促使二甲双胍真正获得重视，法国糖尿病学家斯特恩（Sterne）在Garcia的基础上重新评估了过去几十年基于胍类物质的降糖研究，最终确定二甲双胍的毒性最低，并且具有良好的降糖效果。
 糖尿病学家斯特恩和“格华止”1957年，斯特恩还专门为二甲双胍取了一个有趣的名字“Glucophage”意为“噬葡萄糖者”，中文译作“格华止”并沿用至今，同年二甲双胍便开始作为胰岛素的替代药物在法国上市用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，1958年和1972年又先后获批在英国和加拿大上市。
沉寂数十载的二甲双胍终于迎来属于自己的春天，成功进入大众视野，并有望成为阿司匹林那样的“天使药丸”（“天使药丸”阿司匹林的前世今生）。然而，二甲双胍依然时运不佳，再次受到打击排挤，这次的竞争对手竟是自家兄弟——苯乙双胍和丁双胍。
 苯乙双胍和丁双胍的化学结构就在二甲双胍进入市场的当年，苯乙双胍和丁双胍就被报道同样具有很好的降糖作用，后续实验更是表明苯乙双胍的降糖效果要优于二甲双胍，美国汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）公司趁机以商品名DBI将苯乙双胍推入市场，一举成为双胍类降糖药的“老大”。不久，丁双胍也在德国成功上市。彼时，二甲双胍才刚刚进入法国市场，在整个欧洲市场的占额还很小，加上降糖效果比不上苯乙双胍，可怜的二甲双胍再次遭到冷遇。
 瑞士精细化工生产商汽巴-嘉基（现更名为汽巴精化）“人无千日好，花无百日红”，风靡一时的苯乙双胍也有跌落神坛之日。1968年，有研究表明苯乙双胍可增加心血管疾病的病死率，随后它导致乳酸中毒的风险也被美国科学家发现。1973年起，苯乙双胍的销量开始减少并于1978年底在美国退市，与此同时，欧洲大部分市场也暂停了苯乙双胍和丁双胍的销售。
按常理，这本该是二甲双胍东山再起的绝佳时机，可人们从没忘记二甲双胍也是双胍类物质的事实，因而它也受到“牵连”，再次陷入艰难处境之中，直到一场科学思维的变革才击破人们对二甲双胍的深深偏见——循证医学（evidence-based medicine，EBM）。
所谓循证医学，它主张决策和政策皆应尽可能根据证据，而非单单依据从业人员、专家或管理者的信念，尽管这一概念在20世纪90年代才正式提出，但是一些长时间、大样本、多中心、随机对照的大型临床研究早就已经开始，其标志事件就是糖尿病研究史上具有里程碑意义的“英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）计划”。
这项计划由牛津大学Turner教授与Holman教授主持，从1976年开始设计筹备直到1997年结束，共历时20余年，迄今仍是耗时最长的一次医学研究。1998年研究报告发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》，报告充分肯定了二甲双胍的降血糖作用同时还证实了它在保护心血管方面的作用，这一报告极大推动了二甲双胍成为治疗T2DM的一线药物。而在此之前，还要提到另一位英国医生西姆沃斯（Harold Himsworth），他提出的糖尿病现代分型成为国际共识，人们也认识到2型糖尿病属于非胰岛素依赖型，二甲双胍对此类疾病效果优异。

推动二甲双胍成为治疗T2DM一线药物的科学家（左起：Holman、Turner和Himsworth）
否极泰来，浮浮沉沉的二甲双胍终于被“正名”迎来属于自己的春天，并且平步青云迅速登上顶峰。1994年，经FDA批准，二甲双胍进入美国市场，并由知名药企百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）生产正式在美国上市。2005年，国际糖尿病联盟（IDF）建议将二甲双胍作为2型糖尿病的初始降糖药物。2011年，二甲双胍被列入世界卫生组织基本药物清单。
如今，二甲双胍已成为全世界处方量最大的口服降糖药，每年市场销量都在增加，称之为“神药”毫不为过。上市六十余载后，二甲双胍的作用机制和更多的药理功效仍在研究和开发之中，其中较早被注意到的是其对心血管的保护作用。此外，二甲双胍的抗肿瘤作用、治疗多囊卵巢综合征作用、治疗甲状腺疾病作用、神经保护作用等也相继被报道并取得一定进展。

 近年中国公立医疗机构二甲双胍终端市场（数据来源于米内网）
虽然二甲双胍不是直接来源于自然界的天然产物，但它离不开人们对天然产物山羊豆碱的研究积累和长期关注。天然产物来源广泛、结构复杂，蕴藏着丰富的活性与多样的药用可能。作为大自然对人类的无私馈赠，直到今天，天然产物仍然是发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要来源，随着多学科的相互渗透与交叉，尤其是天然产物研究与分子生物学的结合日益紧密，天然药物开发迎来了一个新的黄金时期，相信未来会有更多的药物被发现，为人类健康事业做出贡献，二甲双胍也定会在未来焕发新的活力。
参考资料[1] Bailey C J. Metformin: historical overview[J]. Diabetologia, 2017, 60(9): 1566-1576.[2] 付炎,等.天然药物化学史话：二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物[J].中草药, 2017, 48(22): 4591-4600.[3] 徐悦, 程杰飞. 基于天然产物衍生优化的小分子药物研发[J]. 科学通报, 2017, 62(9): 908.[4] 刘超, 等. 二甲双胍的降糖外作用[J].临床药物治疗杂志, 2013, 11(1): 8-11.[5] 张定康, 等. 循证医学与糖尿病[J].循证医学, 2005, 5(6): 359-363.[6] 米内网：http://www.menet.com.cn/yyjjb/201901/201901311815421542_3956.shtml
撰稿人：Geronimo

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