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【孙亚洲老师】注射剂一致性评价关键技术+现场检查+申报资料撰写
“以前都是外企的大展台，现在真的不一样了”，今年厦门CSCO（中国临床肿瘤学会大会）期间，一位外企人士如此感叹到。 如其所言，在今年的CSCO上，以本土创新药企为代表的本土展台已占据了场馆的大部分空间：除了“外表”，大会口头报告发布数量最多的也是本土创新药企——百济神州，虽然对于创新药的投资热度相较前两年已有所减退，但中国本土创新药企的成长可谓是有目共睹。 在走过数年的研发道路后，一批国内头部创新药企从2018年下半年开始实现创新药物的获批上市。同时这些企业基本都已实现IPO上市，其研发能力与管线水平基本已为资本市场所认可。 2019年将成为本土创新药企的关键一年，头部创新药企的商业化能力将得到检验，这将是创新药企面临的又一挑战。 如果说此前是拿着研发管线“讲故事”的“上半场”，那么，更加复杂的“下半场”已经悄然开启。 格局初定？ 目前，在国内已经实现上市的包括百济神州、君实生物、再鼎医药、信达生物、复宏汉霖等中，除去较早选择海外上市的百济神州与再鼎医药外，其他大多在港交所出台未盈利生物医药企业上市新规后迅速完成赴港上市，而在今年上交所科创板开板后，君实生物与康希诺生物都已经宣布将选择在科创板二次上市。 在沪港两地交易所争相“示好”未盈利生物医药企业的局面下，相对友好的公开融资渠道给中国的创新药企提供了另一种选择，毕竟投资机构对于创新药投资的热情已趋于理性，考虑到大环境，虽然还无需高喊“活下去”，但一些质地一般的创新药企已出现融资困难。 从产品角度看，如君实生物和信达生物的PD-1抑制剂、复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药都已获批上市、再鼎医药两款新药已在港澳两地上市、百济神州的剂替雷利珠单抗也将于今年在国内上市，成为国内第四款上市的PD-1抑制剂。 今年恰逢全国范围的带量采购政策实施首年与国家医保目录调整，虽然对于创新药企而言目前后者显然是其更关注的动向，抢在医保目录调整政策正式出台前完成新药上市曾被认为有可能能拿到今年医保调整的“入场券”，不过最终今年的医保目录调整把品种的准入资格设定为2019年前获批的药品，因而除去君实生物和信达生物以及凭着生物类似药身份直接入围国家医保的复宏汉霖的利妥昔单抗，其他大都只能望洋兴叹。 事实上国内创新药企将来所要面临着的这些，却是他们的欧美同类型企业大多不需要考虑的。在美国，创新驱动的小型生物医药企业通常被成为“Biotech”即生物科技公司，这种公司往往体量较小，由科技创新驱动，以创新药物研发为核心业务，往往在新药开发到二、三期时把药物出售给大型制药企业，或是将公司出售，而通常不承担药品上市后的销售工作。近年来自Biotech研发的新药已占到了FDA批准新药的一半以上。 但在解读中国的这些Biotech时，一种角度上看可以认为它们是受制于环境不得不如此，另一个角度也可认为它们有着更加远大的目标。 君实生物首席执行官李宁博士认为，这首先是由中国的医药市场环境和政策决定的。“欧美整个医药的商业环境、投资环境和政策环境相对来说比较成熟。比方说我是第一个在做PD-1，这时候要去找别人帮我来做PD-1（的生产）几乎不可能，因为你本来就是第一个，你要找有经验的人是找不到的。”李宁告诉笔者，如果是在美国，君实生物“肯定不自己做（生产），就让CDMO做，因为我知道CDMO有经验，FDA能够接受，而且生产很可靠”，但在国内除了技术问题，找CDMO还会面临产能与成本控制问题。而在销售上的问题则与技术类似，他认为，PD-1这种国内全新产品从扩张市场的角度上看必须有一个强有力的研发团队支持。 从生产角度看，头部的创新药企也正向生产与商业化的全产业链方向大踏步前进。 据不完全统计，百济神州此前已建成苏州小分子药物生产基地和广州生物药生产基地一期，复宏汉霖在已有上海徐汇生产基地的基础上今年又开建松江生物医药生产基地，君实生物也在原先苏州吴江中试临床药物与商业化生产基地外又开建上海临港生产基地，预计今年下半年投产，再鼎医药也分别于2017和2018年在苏州建成了商业化的小分子生产基地与大分子中试生产基地，信达生物也在苏州在建据称产能最高可达8万升的生物药生产基地。 这是中国生物科技公司雄心壮志的一瞥。它们往往有着更为雄厚的研发管线，此前有数据统计，2018年中国生物科技公司在港交所上市申请时的平均管线资产数量为10个，而同期美国纳斯达克上市的生物科技公司管线资产数量平均为4个。 “我们对自己的定位不是生物科技公司，而是生物制药公司。”一家创新药企人士说很多人的心声。后者需要从研发、生产到商业化全周期的运营。 红海里的PD-1战役 下半场意味着创新药企们将面对更加错综复杂的商业市场，除了短期的销售表现外，是否能够持续的创新、持续有新药上市等都将成为考量中国创新药企能否持续发展壮大的重要因素。 目前看来，几家第一梯队创新药企已初步证明自己的商业化能力：信达生物的信迪利单抗（达伯舒）2019上半年销售收入3.32亿元，君实生物特瑞普利单抗（拓益）销售收入3.08亿元，复宏汉霖的利妥昔单抗（汉利康）的销售额也在最近突破了亿元大关，再鼎医药在港澳两地产品的销售表现据称也“超过预期”。 PD-1依然是最受人关注的主战场，随着年内百济神州的替雷利珠单抗上市，国内市场上PD-1将在一段时间内形成“2进口+4国产”的格局，而后续还有接近30个PD-1正在临床阶段。 PD-1过热已不是新闻，但李宁认为，目前国内PD-1市场远远没有饱和，预计市场饱和的时间还有3-5年，而目前市场渗透才刚开始，从国内五个PD-1的销售数据可以看出，几个产品互相之间并没有影响。 “大家还不是在同一个市场去里抢占别人的份额。”李宁表示，他感受到市场新的进入者对已经进入的还没有影响。如K药一年销售大约20个亿，拓益4个月销售3个亿，换算下时间与价格，“我们一年也可以是20亿相等值的病人份额更多，实际上对K药并没有影响，对国产呢？实际上信达和恒瑞销售了以后，对我们每个月的销售量也没影响，说明市场还远远地没有饱和，其实是各人占各人的地盘。” 如界面新闻此前曾报道的，李宁也指出，目前PD-1主要还是末线病人在用，早线病人用得少，“从末线往前线移的这个市场还没有打开，主要还是因为价格、普及和教育程度的原因。” PD-1的广谱性也让其不同于过往的靶向抗癌药，PD-1最终可以拿到的适应症可能会达到几十个，据此李宁会认为国内PD-1市场大概会在3到5年后饱和，因为那时候第一波的适应症应该已经都获批，接下来要拼杀的则是联合治疗。 根据弗若斯特沙利文报告预测，2022年中国PD-（L）1的市场规模将增长至374亿元，并于2030年进一步增长至984亿元。2018年到2022年复合增长率将达到534.4%，预计到2025年，国产品牌销售有望超过跨国品牌，并持续占据主导地位。 百济神州大中华区首席商务官吴清漪则把PD-1市场的竞争称之为“肿瘤治疗时代最激烈的一场战役，市场很大，但是非常红海”。她认为PD-1市场的竞争可以分为三个阶段来看，第一阶段是拼速度；中期时代是拼商业运营能力；到最后还是产品本身的竞争，“我想这（产品本身）是最重要的，最好的产品一定能够获得更好的市场份额。” 众所周知的是，百济神州的替雷利珠单抗在时间上已处于第一梯队的落后位置，吴清漪则在坦承现状的同时也表示，虽然第一个适应症会比慢一点，但是替雷利珠单抗在大的适应症上的整体布局具有竞争力，不仅在于布局之广，也在于时间点上都不是特别落后。“整个市场里除了自费市场，最重要的是医保市场。我想在大适应症上的一些布局，会帮助我们能够走得更稳更好。”吴清漪说道。 但也应该看到，PD-1或者狭义的创新药也并非中国创新药企们的全部，目前第一个国产生物类似药也已上市。但李宁认为其销售逻辑与PD-1存在差异，生物类似药抢的是存量市场，而创新药做的纯粹是增量市场，两者有本质区别，因而生物类似药的价格、有效性与成熟程度会成为“抢蛋糕”的关键。 背景相似，打法各异 安永此前发布的《本土药企转型之路》报告指出，目前有10余家本土药企的PD-1产品处于临床II期至NDA阶段，上市后可能会与第一梯队企业展开较为激烈的价格竞争，未来药企的专业销售能力、适应症拓展和联合用药布局以及成本控制能力显得尤为重要。 君实与信达各自PD-1的上半年销售数据公布之后，虽然双方在销售金额与毛利率上不相上下，但在销售费用上显示出巨大差异。信达生物方面上半年的销售及市场推广开支为2.70亿-2.80亿元，销售费用与上半年总收入3.46亿元相比占比在8成左右，而君实生物上半年销售费用为1.11亿元，销售开支占销售收入占比约36%。 在销售团队人数上，上半年君实生物的销售团队在300人左右。信达生物则在450人左右，到今年年底预计会继续增加至800人左右。而实际上有趣的是，目前双方的PD-1销售团队实际上都是之前罗氏安维汀的销售团队，一南一北两个大区被君实和信达“瓜分”。 李宁解释这一不同时表示，各家的策略和风格不一样。“从病人使用特征的角度来说，比方说off lable（超适应症用药），我们基本上没有碰，在强调疗效的基础上，宁可一个病人用24个月，也不要24个病人每人只能用一个月。” 吴清漪则认为，双方在销售费用差异很大可能与公司对产品做到多大的设想有关系，“你希望能够快速扩张市场，取得最大份额，那前期投入一定要高。相对来说，你可能更加看重整体公司的利润率，那就控制成本就会更严。这跟每家公司的整体策略以及想取得的结果是直接相关的，就像我们看到市面上很多产品，如果这家公司认为这是一个核心产品，那可能会花非常大的代价培育市场，进行各种各样的教育和宣传。如果这家公司只是以盈利为主，更加关注盈利，那做法是不一样的。” 也有业内人士认为，这与信达后续产品推进速度较快有关。 那么百济神州的PD-1的销售表现会是如何？吴清漪只说了一句话，“PD-1是我们最重要的产品，我们一定会全力把它做好。” 不难发现，在商业运营和销售人才上高薪挖角外企几乎是头部创新药企的通行做法，一些外企一个大区一个大区的销售团队被创新药企挖走。而与外企合作更紧密的信达，其PD-1销售是与礼来共同开展，百济神州也在接手新基在中国的三个产品的同时接过了新基的销售团队。 安永的报告显示，创新药企约有80%-90%的营销人员来自跨国药企的销售团队，组织架构也参照跨国药企，主要按产品BU划分，但比跨国药企更为灵活。业内普遍认为，传统的仿制药销售模式完全不适合创新药的销售，因此选择外企商业团队也成为了大多数创新药企几乎唯一的选择。 虽然开局不错，但这也仅仅是开局，各家的后续品种与适应症也都蓄势待发，目前百济神州除了PD-1外，BTK抑制剂也临近获批上市、复宏汉霖的阿达木单抗已提交上市申请、再鼎医药已向CDE提交两个NDA、君实与信达PD-1的下一个适应症申请也被认为将会很快。和记黄埔的索凡替尼以晚期非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期关键性研究也因良好疗效达到研究终点而提前终止，有望年内提交NDA。 继续以PD-1为例，各家在争取快速上市时也在全力推进“主战场”即大适应症。百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营和生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士认为PD-1在中国最重要的适应症毫无疑问是肺癌，第二应该是肝癌，后面的可能是食管癌以及胃癌。目前百济神州在这几个大瘤种中都已启动了不止一个二/三期临床试验。 君实的策略看上去则可能略有不同，李宁总结的“人有我好，人无我有”。即是在大适应症上布局的同时，君实目前在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌上处在国内领先的身位，对于一些O药K药数据都不好的适应症如一线肝癌、一线胃癌上尝试创新设计以在特定人群当中拿到适应症。 持续创新，放眼海外 今年医药界最受关注的事情之一便是医保目录调整，尤其是对PD-1的谈判前景外界揣测颇多，有谈判资格的4家无论谁最终失败都会是对企业沉重的打击，而未能拿到“入场证”的百济神州也同样被人频频提起。 对此吴清漪认为，目前医保虽然更加中央化，但在地方的大病保险、商保上依然存在机会，甚至可能会有其他的新生事物。不过，随着医保目录调整的逐步动态化，百济神州或许不久就会等到属于自己的谈判机会。 密切观望、学习经验、吸取教训，也是今年未能入围医保谈判的创新药企的主要心态。 而笔者获悉，今年国家医保局对谈判品种的谈判态度相当开放，“医保局欢迎各家企业提出各种创新的方案”，有业内人士透露。 虽然在谈到创新药企持续发展的最重要因素时，多家创新药企掌门人几乎给出了一样的答案——持续创新。但在发展模式上几家头部创新药企已经显露出了各自鲜明的特色。 如君实在注重基础研究的同时达成了大量的外部联合治疗合作项目，李宁称之为“合纵连横”，目前君实的合作在20个左右，数量上远超同类企业。他认为，这样一是有可能在联合治疗上有所突破，而从市场角度上如果联合治疗成功了，双方在销售上也可达到相互帮助。不过这些成果可能要在两三年后才会显现。 而信达则表现得似乎更加积极主动，伴随着研发管线从肿瘤、风湿免疫跨到慢病，信达也在一次一次的提升着自己生产基地的规划产能。 百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士则反复强调全球化战略与国际市场，百济神州本身也是国内第一家在海外与中国同步开展临床试验的创新药企。吴晓滨表示虽然中国创新药的正在崛起，但创新需要大量投入，也需要赢得更加广阔的市场与回报。因此中国的创新药企不仅要在中国市场上实现价值，也要在国际市场上有所斩获，才能实现可持续研发创新。 在他看来，研发、商业化、人才与业务布局、战略合作，以及资本的全球化是创新药企国际化战略的几大关键要素。 海外市场同样未被其他创新企业所轻视，不过外部合作依然是主流选择。今年9月，复宏汉霖便将HLX10首个单药疗法及两项联合疗法在东南亚地区的权益许可给印尼制药企业KG Bio，而据悉君实也即将达成一项海外权益合作，信达更是早已与礼来结成战略联盟。 如今创新药企的下半场已经开始，或许要等3-5年后这场大潮才会分化的更加明显，甚至如汪来所言，3-5年后创新药企间的兼并或将出现。------------THE END------------
内容来源：医药网
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