整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯免疫检查点抑制剂上市以来，临床医生遇到很多免疫相关不良反应（irAE）并饱受困扰。为此，【肿瘤资讯】特邀来自北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师王孟昭教授和北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任医师徐燕教授，为同道们介绍irAE与传统治疗AE的不同之处及其处理的基本原则，并结合临床实践分享免疫治疗中irAE发生的特点及处理经验，向国内同行推介北京协和医院牵头成立的免疫治疗不良反应协作平台，服务临床，造福患者。

               王孟昭教授北京协和医院呼吸内科主任医师 、博士生导师
长期从事肺癌的临床诊断和内科治疗工作，担任协和医院肺癌诊治中心负责人
中华医学会老年病学分会青年委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组成员
老年肿瘤协会委员
中国医师协会肿瘤分会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员，Chinese respiralogy journal 副主编、中国肺癌杂志编委、临床肿瘤学杂志和国际呼吸杂志编委
参加国际多中心临床试验50余项、国内多中心临床试验20余项
在工作期间发表论文100余篇 
               徐燕教授北京协和医院呼吸内科、副主任医师、主任助理
擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗，研究领域集中于肺癌及中枢神经系统转移，肺部特殊感染
发表各类医学论文五十余篇，总影响因子超过150分
《Thoracic Cancer》编委
《中国肺癌杂志》青年编委 
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会青年委员会委员
北京肿瘤防治研究会委员
中国肺癌防治联盟 青年委员会委员
北京市西城区九三学社青年委员会委员

王孟昭教授：免疫治疗借助机体自身免疫系统杀伤肿瘤，所引起的irAE与传统治疗引起的AE不同。例如，在化疗或靶向治疗前能够大致预测可能出现的AE、出现时间及严重程度，但是irAE在临床上非常难以预测，这是与AE最显著的不同之处。虽然irAE发生率较低，但是患者从头到脚、从里到外几乎所有的器官都可以出现，而且出现的时间点相差较多，严重程度也各不相同。对医生而言，难以预料性是irAE的最大特点。
徐燕教授：肿瘤相关科室医生已经学会妥善处理传统治疗的AE，但近年来全国各级医院/各肿瘤专科逐渐开始应用免疫治疗，相关的irAE也逐渐引起临床重视。
第一，irAE发生率低于化疗AE，对大多数患者而言，应用免疫治疗耐受性较好，主观感受更为舒适。但是irAE一旦出现，可能症状比较重且难以识别。对医生而言需要更多认识和学习irAE；
第二，irAE发生的阶段与传统化疗AE不同。传统化疗通常在化疗后一段时间内出现AE，但是irAE可以发生于免疫治疗的各个阶段，从免疫治疗开始后的数天直到免疫治疗结束后的数天都可以出现，需要全程关注；
第三，传统化疗相关AE对骨髓抑制、肝肾功能损害较多，但是irAE的特点是各系统均可受累，免疫相关心肌炎死亡率高需引起重视，免疫相关肺炎、肝炎、肠炎、以及内分泌/神经系统相关不良反应对肿瘤专科医生也具有很大的挑战；
最后，irAE的处理原则与传统化疗和靶向治疗AE不同。在传统化疗中，如果出现白细胞/粒细胞/血小板减少，则采取对症升白细胞/血小板治疗；但是对irAE的处理，在Ⅲ～Ⅳ级时需要给予大剂量激素治疗，很多肿瘤专科医生有所顾忌，在严重的irAE处理过程中，是否需要使用免疫抑制剂治疗也得充分权衡利弊。 
irAE处理分为预防-评估-检查-治疗-监测五个步骤
王孟昭教授：irAE处理基本原则如下：第一，在使用免疫治疗前，医生需要对患者进行总体评价，判断最有可能出现的不良反应和概率。虽然irAE比较难以预料，但免疫与人体的整体密切相关。例如，患者有肺部反复感染即肺部炎症，免疫治疗后可能促使炎症反应加重，因此肺部的局部不良反应可能较大；患者患有心脏疾病如冠心病、心梗甚至曾做过支架，放疗将影响心脏，则心脏不良反应可能将比较明显；自身免疫疾病患者使用免疫治疗后可能加重，例如诱发曾经的皮肤病；因此在使用免疫治疗前，完善的病情评估和相关实验室检查非常重要，包括甲状腺功能、心肌酶等在肺癌用药前需要做基线评估，对可能出现irAE的器官以及严重程度有大致的预期。irAE早期诊断及适当管理至关重要，故而在使用免疫治疗后，必须与患者进行仔细交流。irAE的特点是症状可以从很轻变得非常严重。例如，免疫治疗后患者出现憋气，可能有免疫相关性肺炎早期出现，如果没有引起足够重视，几天后可能就会发展为非常严重的程度。皮疹亦同，如果忽略患者皮肤瘙痒、起红疹，可能数天之后会发展成剥脱性皮炎。大部分irAE可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制且可以逆转。早期干预患者有可能恢复，如果免疫不良反应非常严重，治疗相对比较困难。另外，出现不良反应后需要仔细评估，判断其是否与治疗相关，并根据分级及发生的具体器官进行干预，其中最主要是激素治疗，临床需要根据患者症状严重程度选择不同的激素剂量治疗。在临床中对非常严重的irAE必须早期使用免疫抑制剂，主要原因是激素需要使用很长时间，才能够渡过整个不良反应的时间，如果大剂量激素应用超过4~6周难以减量，患者就会出现较多激素相关不良反应，而如果激素减量，不良反应可能重新加重，因此，此类患者需要应用免疫抑制剂治疗。如果患者从irAE中恢复，也需要再次评估患者是否能够继续接受免疫治疗。
激素替代治疗功能性腺体irAE、糖皮质激素处理非腺体和腺体炎症类irAE
王孟昭教授：前面提到irAE几乎可能在所有器官出现，简单分为腺体类器官和非腺体类器官。腺体类包括垂体、甲状腺、肾上腺甚至胰腺等，非腺体包括肾脏、肝脏、皮肤、肺等。腺体的不良反应可细分为两类，一类是腺体炎症如垂体炎、甲状腺炎，可表现出红、肿、热、痛等炎症特点。垂体炎可能出现剧烈头痛，严重时影响视力，甲状腺炎引起剧烈的颈部疼痛，由于患者主观症状非常严重，这种腺体炎症需要使用糖皮质激素等处理减轻症状。另一类腺体的不良反应是功能性不良反应，没有急性炎症表现，而表现为腺体功能亢进或者减低，这类不良反应不影响免疫治疗进一步使用，一般仅需要进行相应的激素替代治疗。对患者而言，实体器官例如肺、肝、肾的不良反应影响较重，可能会危及生命。这类不良反应需要使用糖皮质激素处理。刚提到的这种免疫反应是瀑布式的，因此，早期发现早期干预是最重要的。对于重度irAE，正如前面提到，在糖皮质激素处理前提下，尽早使用免疫抑制剂进行干预，保证激素顺利减量并可能接受进一步的免疫治疗。另外，实体器官也不是一概而论，例如肺、肝无可替代，但肾功能通过血液透析可以维持十年以上的生存时间，所以肾脏的不良反应可以适当放宽。 
不同的免疫检查点抑制剂发生irAE的频率无明显差别
王孟昭教授：我科已有数百例免疫治疗临床应用经验，临床观察未能发现各种PD-1/PD-L1抑制剂或者种类之间具有明显的不良反应差别。文献报道显示，似乎PD-1抑制剂的副反应比PD-L1抑制剂更为严重，各PD-L1的不良反应各有侧重。由于依据的大部分资料来源于国外，但中西方患者情况不完全相同，例如中国人有更多的肝炎患者、中国报道免疫相关肺炎比国外相对高，因此国外资料不能完全反映中国人的特点。从目前来看，各种PD-1拮抗剂irAE之间没有本质性差别。 
由于多系统受累的特点，需要各专科介入、多学科共同的协作处理irAE
徐燕教授：上文提到irAE引起多个系统受累，在这种情况下，肿瘤专科医生不能单独解决，需要各专科介入。如免疫相关心肌炎心脏受累时有各种各样的表现，包括出现心包积液，亦或有各类心律失常。心肌炎心电图表现为广泛ST段抬高时，心脏专科医生帮助鉴别是否为心梗；在心律失常时，例如出现Ⅲ度房室传导阻滞时必须植入临时/永久起搏器。如果在治疗过程中患者发现肺部阴影，不能直接诊断为免疫相关肺炎，呼吸专科医生介入进一步鉴别究竟是发生免疫相关肺炎还是肺部感染，亦或是肿瘤进展或者有其它原因导致肺部发生阴影，不能一概而论认为一定是免疫相关肺炎，在这个过程中，鉴别诊断非常重要。在临床实践过程中，免疫相关肠炎患者表现为反复腹泻、便血，甚至消化道大量出血导致失血性休克，消化科医生可以通过肠镜明确具体情况并给予处理，指导如何进一步应用激素和免疫抑制剂。还有一些情况例如免疫相关垂体炎，患者因极度乏力就诊，也许肿瘤医生会想到垂体炎，而内分泌科医生将指导如何进行更好的鉴别诊断和指导后续的处理。面对越来越多的罕见情况，例如剥夺性皮炎患者大面积皮肤出现剥落，需要皮肤科医生的支持，极为罕见的免疫相关脑炎患者，则需要神经科医生的支持。在日常工作中，医生遇到越来越多irAE，依靠多专科携手才能更好的管理各系统的不良反应。
徐燕教授：上文涉及专科介入的重要性，而多学科共同协作也是非常重要的。越来越多的患者从长期的免疫治疗过程中受益，同时，临床个别患者在不同治疗阶段发生不同的系统受累,一例患者开始出现发热，后来出现甲状腺功能减退，之后出现垂体炎，最后出现皮肤不良反应。对重症患者尤其需要多学科共同参与。如重症心肌炎除了需要心内科医生积极加强心脏的鉴别诊断和相关支持与治疗，重症学科和呼吸科医生也需要参与进行相应的支持和管理。面对各系统同时受累的患者，多个学科全程共同管理和参与则非常重要。当然，在这个过程中，肿瘤专科医生始终站住第一线，第一线识别、第一线认识、第一线考虑和组织各专科介入和多学科管理。 
介绍北京协和医院牵头成立的免疫治疗不良反应协作平台

王孟昭教授：北京协和医院内科具有非常强大的综合科室，免疫治疗出现后，逐步意识到对一个从里到外都发生不良反应的药物而言，不能仅依靠呼吸科、肿瘤内科，需要依靠强大的综合内科实力，故开始创建irAE协作平台，为免疫治疗出现irAE的患者提供治疗指导意见，让医生能够更放心使用免疫检查点抑制剂。包括心内科、消化科、肾内科等多个科室协作成立的irAE协作平台，到目前为止，这个平台（手机APP称为和缓医疗）已经治疗二十余位院内/外院转诊的（4-5位irAE非常严重的）患者。目前该平台是公益、免费的平台，只面向医生而不面向患者，如果遇到irAE，医生可以提交患者信息，平台在24小时内回复基本意见，希望对处理irAE有所帮助。
徐燕教授：irAE协作平台是北京协和医院发起的，依托北京协和医院多个学科进行共同管理，并联合北京肿瘤防治研究会多个省市三十余家顶级综合医院和肿瘤专科医院，共同搭建的免疫治疗不良反应协作平台。做irAE协作平台是因为我院最早从2014年开始进行各类免疫治疗相关的药物临床研究，在这个过程中，经过多个学科共同协作成功管理了多位患者。经过不断认识和成长，认识到专科介入和多学科管理对irAE管理的重要性，因此北京协和医院牵头搭建irAE协作平台。北京协和医院九年蝉联中国医院排行榜榜首，是一家顶级的综合医院，拥有多个强大的专科，例如呼吸科、心内科、肾内科、免疫科、内分泌科、神经科等都具有非常强大的专科实力，而且全院具有很强的多学科协作的管理经验。
发生irAE患者在就医和接受医疗处理的短时间内，有时需要多学科的会诊，但短期内可能无法找到合适的会诊专家，在已经构建的多省市和全面立体的irAE多学科管理平台上，全国各地的医生可以发起网络会诊申请，平台在24小时内给予相应的irAE管理意见。如果医生因实际的情况不能完成重症患者管理，依托这个平台还可以发起区域性会诊，并支持区域性乃至全国转诊。所以，免疫治疗不良反应协作平台为医生和患者提供了更多支持和保障，为免疫治疗保驾护航，也为更多的新药开发建立起强大的后盾。携手管理irAE，为患者赢得更多的福利，为免疫治疗提供强力臂膀。
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2019年10月22日会议日程

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